Ein Zuckermolekül gegen einen gefährlichen Krankenhauspilz

Forschende haben einen chemisch definierten Ansatz gegen den multiresistenten Krankenhauspilz Candida auris entwickelt. Ein synthetisches Zuckermolekül dient dabei als Grundlage für einen Impfstoffkandidaten, schützende Antikörper und einen Prototypen für einen Schnelltest.

Auf den Punkt gebracht

• Wachsende Herausforderung: Candida auris ist ein neu auftretender, multiresistenter Pilzerreger, der sich insbesondere in Gesundheitseinrichtungen ausbreitet. Für C. auris stehen bislang weder Impfstoffe noch schnelle diagnostische Verfahren zur Verfügung.
• Exakter Zucker: Forschende haben eine exakt definierte Zuckerstruktur identifiziert, die einem Bestandteil der Oberfläche von C. auris entspricht. Das synthetische β-Mannan-Epitop ermöglicht es, die Immunantwort gezielt gegen den Pilz zu richten.
• Dreifachansatz: Die Zuckerstruktur dient als Grundlage für einen Impfstoffkandidaten und für schützende Antikörper. Außerdem entwickelten die Forschenden mit einem dieser Antikörper einen Prototypen für einen Schnelltest zum Nachweis mehrerer Candida-Arten.

Pilze sind besonders gefährliche Krankenhauskeime: Sie treffen häufig auf Menschen, deren Immunsystem bereits geschwächt ist. Eine Herausforderung ist der neu auftretende, multiresistente Hefepilz Candida auris. Er wurde 2009 erstmals in Japan entdeckt und breitet sich seither weltweit aus. Bislang gibt es weder Impfstoffe noch schnelle Verfahren zur Diagnose. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stuft C. auris seit 2022 als Pilzerreger mit kritischer Priorität ein.

Nun haben Forschende des Max-Planck-Instituts für Kolloid- und Grenzflächenforschung, der Freien Universität Berlin und des Centre for Medical Mycology der University of Exeter im Vereinigten Königreich einen Ansatz entwickelt, der gleich mehrere Strategien gegen den Pilz ermöglicht. Im Zentrum steht ein chemisch hergestelltes Zuckermolekül, das eine Struktur auf der Oberfläche von C. auris nachahmt. Es ist die Grundlage für einen Impfstoffkandidaten und für therapeutische Antikörper und wurde außerdem für einen Prototypen eines Schnelltests eingesetzt.

„Mit der chemischen Synthese können wir einzelne Zuckerstrukturen des Pilzes exakt nachbauen und herausfinden, welche davon das Immunsystem erkennt“, sagt Peter H. Seeberger, Direktor am Max-Planck-Institut und Co-Autor der Studie. „Das eröffnet uns die Möglichkeit, eine Strategie für die Bekämpfung von Candida auris zu finden.“

Die entscheidende Zuckerstruktur identifiziert

Die Entwicklung eines Impfstoffes gegen den Hefepilz C. auris ist eine besondere Herausforderung. Zellwände von Pilzen bestehen zu einem großen Teil aus komplexen Zuckerstrukturen. Diese liegen nicht als einheitliche Strukturen vor, sondern unterscheiden sich unter anderem in Länge und Verknüpfung. Welche dieser Strukturen das Immunsystem erkennt und eine schützende Immunantwort auslöst, lässt sich deshalb nicht einfach bestimmen.

Aus diesem Grund stellten die Forschenden die Zuckerstrukturen chemisch im Labor her. So konnten sie einzelne Moleküle mit genau definierter Zusammensetzung und Struktur untersuchen. Dabei identifizierten sie das vielversprechende Molekül, das aus vier miteinander verbundenen Zuckerbausteinen besteht und den Zuckern auf der Oberfläche der Pilze entspricht. Es handelt sich um ein β-Mannan-Tetrasaccharid, das von Antikörpern erkannt wird.

Vom Zuckermolekül zum Impfstoffkandidaten

Damit das Immunsystem diese spezifische Zuckerstruktur gezielt erkennt, wurde der Zucker an ein Trägerprotein gekoppelt. Die Kombination aus Zucker und Protein wird als Glykokonjugat bezeichnet und unterstützt dabei, eine gezielte Immunantwort gegen die Zuckerstruktur auszulösen.

In der Studie zeigte sich in einem Infektionsmodell mit Mäusen, dass die Impfung mit dem Glykokonjugat eine spezifische Immunantwort auslöste. Die Tiere bildeten Antikörper, die gezielt die synthetische Zuckerstruktur erkannten. Bei den geimpften Tieren war die Pilzlast nach der Infektion in Niere und Milz reduziert.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine einzelne, chemisch definierte Zuckerstruktur ausreicht, um gegen Candida auris eine gezielte Immunantwort aufzubauen und die Infektion im Tiermodell zu begrenzen“, sagt Seeberger. „Damit haben wir einen wichtigen präklinischen Wirksamkeitsnachweis für diesen Impfstoffansatz.“

Derselbe Zucker ermöglicht Therapie und Diagnose

Die Forschenden entwickelten außerdem einen Antikörper, der die Zuckerstruktur gezielt erkennt. Im Tiermodell schützte dieser die Mäuse ebenfalls vor der Infektion, sodass bei passiv immunisierten Mäusen die Pilzlast in der Milz reduziert war.

Doch die Zuckerstruktur kann noch mehr: Die Antikörper lassen sich auch zur Erkennung des Pilzes einsetzen. Die Forschenden entwickelten damit einen Schnelltest nach einem ähnlichen Prinzip wie bei einem Schwangerschafts- oder Corona-Schnelltest. Der Test erkennt Strukturen auf der Oberfläche von C. auris und könnte perspektivisch eine schnelle Identifizierung des Pilzes ermöglichen.

„Dass dieselbe Zuckerstruktur sowohl für einen Impfstoff als auch für Antikörper und einen diagnostischen Test genutzt werden kann, ist besonders interessant. Wir zeigen damit, welches Potenzial chemisch definierte Glykane für die Infektionsmedizin haben“, sagt Seeberger.

Den Forschenden ist damit eine Reihe an Erfolgen gelungen: Mit einem einzigen, chemisch definierten Zuckermolekül konnten sie einen Impfstoffkandidaten entwickeln, schützende Antikörper identifizieren und einen Prototypen für einen Schnelltest herstellen. Die Ergebnisse verbinden damit Impfung, passive Immunisierung und Diagnostik auf Grundlage einer einzigen definierten Zuckerstruktur.

Die Ergebnisse bauen auf früheren Arbeiten des Forschungsteams auf, in denen synthetische Zuckerstrukturen von Candida hergestellt und auf ihre immunologische Erkennung untersucht wurden. Die aktuelle Studie führt diesen Ansatz nun einen Schritt weiter.

Die entwickelten Ansätze befinden sich noch in der präklinischen Entwicklung. Der Impfstoffkandidat und die Antikörper wurden bislang in Tiermodellen untersucht. Auch der Schnelltest ist zunächst ein Prototyp. Bis zu einer möglichen Anwendung am Menschen sind weitere Untersuchungen erforderlich.